玻尿酸衍生物 (Hyaluronic Acid Derivatives)
玻尿酸衍生物 (Hyaluronic acid derivatives)
自 2003 年首度核准以來，HA 衍生物已成為回春治療最常用的填充劑（佔所有軟組織填充劑療程的 87%）。11 HA，又稱 hyaluronan，是一種內生性的醣胺聚醣 (glycosaminoglycan)，構成細胞外基質 (extracellular matrix) 的一部分，並在哺乳類及各種組織類型間高度保守。它具有多種生物學功能，調節組織重塑 (tissue remodeling) 與細胞遷移 (cell migration)。HA 的陰離子結構易於結合水分而形成凝膠 (gel)，這對結締組織 (connective tissue) 的保濕、潤滑與容積維持尤為重要。由於其吸濕 (hygroscopic) 特性，真皮中 HA 的量決定了組織的黏彈性 (viscoelasticity)；因此，隨著年齡增長 HA 濃度下降，皮膚保留水分與維持輪廓的能力也隨之降低。12,13
HA 是一種線性黏多醣 (mucopolysaccharide)，由 D-glucuronic acid 與 N-acetylglucosamine 構成的長重複雙醣鏈 (disaccharide chains) 所組成。鏈愈長，分子量愈高。Hyaluronidase 將高分子量的 hyaluronan 切割為寡醣 (oligosaccharides)，而 β-N-glucuronidase 與 β-N-acetyl-hexosaminidase 則進一步分解這些較小的被切割醣類。此降解作用在正常情況下持續進行，未經修飾的 HA 在體內 (in vivo) 僅能存留 12 to 24 hours。將多醣側鏈進行交聯 (cross-linking) 可增加組織穩定性，並確保製成產品具有更可接受的組織停留時間。12 目前所有經 FDA 核准的填充劑中，HA 皆是自鏈球菌 (streptococcal bacteria) 分離而得，並以 1,4-butanediol diglycidyl ether (BDDE) 進行化學交聯。
配方與製造技術的差異，有助於賦予每種填充劑獨特的特性。以 Restylane/Perlane 系列而言，將 HA 通過網篩 (mesh) 篩選，產生形狀與大小一致的顆粒，懸浮於 phosphate-buffered saline 中，濃度為 20 mg/mL。1 mL 的 Restylane 含有 100,000 個顆粒，而 Perlane/Restylane Lyft 的顆粒較大，每 mL 僅有 10,000 個，使後者更適合用於較深的皺褶。相對地，Juvederm 產品採用一種專利製造技術，稱為 HylacrossTM，以產生形狀與大小各異的顆粒，這些顆粒結合在一起形成均質凝膠 (homogenous gel)，HA 濃度為 24 mg of HA per mL。Juvederm Ultra (Juvederm 24HV) 的交聯程度低於 Ultra Plus (Juvederm 30 HV)。HA 的濃度與交聯程度兩者皆會影響產品的硬度與持久性。Juvederm Voluma XC 由 20 mg/mL HA 組成，透過 VycrossTM 技術製造。雖然大多數填充劑僅含較高分子量的顆粒，Voluma 卻是高分子量與低分子量 HA 以 9:1 混合而成。低分子量分子中的短多醣鏈能形成更多交聯，並提供更大的支撐提拉能力。14 第三個系列 Belotero 產品則經過兩次連續的交聯回合，形成具有不同密度區帶 (density zones) 的非顆粒型凝膠，HA 濃度為 22.5 mg/mL。15 除 Belotero 外，上述所有藥劑皆有預先添加 lidocaine 麻醉劑的包裝可供使用。
Restylane、Juvederm 與 Belotero 皆最初獲得 FDA 核准用於治療中度至重度的顏面皺紋，例如鼻唇溝 (nasolabial folds)（Table 58-5），其依據來自為期 6 個月、多中心、盲性、隨機對照、半臉對照 (split-faced) 的第三期 (phase 3) 試驗資料，這些試驗將該 HA 藥劑與 Zyplast 牛膠原蛋白 (bovine collagen) 進行比較。16–18 結果發現各藥劑在 6 個月時矯正顏面皺褶的效果均優於 Zyplast 對照組，且在所有膚質中使用皆屬安全（Fig. 58-2）。在 6 個月後的後續治療，似乎只需較少的容量即可達到最佳效果，療效可持續長達 1 to 2 years。18–20 Restylane 與 Juvederm 系列填充劑藉由注射入淺層皮下平面 (superficial subdermal plane) 來治療顏面皺褶（即鼻唇溝）。置放過於淺層可能因不規則的光散射 (Tyndall effect) 而產生不平整的輪廓與藍色色調。由於 Belotero 為非顆粒型組成，能更好地融入真皮，因此較不易產生變色，21 此特性使 Belotero 適合用於治療刻痕線 (etched lines)，例如見於口周 (perioral) 者（Fig. 58-3）。
Restylane-L 與 Restylane Silk 後來獲得 FDA 核准用於 21 歲及以上病人的豐唇 (lip augmentation)；兩者在 8 週時皆顯示出優於未治療的改善。22,23 Juvederm 與 Belotero 則被仿單標示外 (off-label) 用於此適應症。24
Juvederm Voluma XC 是第一個尋求 FDA 核准用於中臉部深層注射以對抗年齡相關容積流失的產品（Fig. 58-4）。它應置放於深層皮下及/或骨膜下平面，而非置於唇部、眉間或真皮內。在關鍵性的第三期隨機、對照、單盲試驗中，相較於未治療，病人在 6 個月時臉頰的中度至重度容積缺損獲得改善（Figs. 58-5 and 58-6）。這些結果在近半數病人中持續至 24 個月，其持久時間長於市面上其他 HA 填充劑。25,26
對 HA 填充劑的不良反應罕見，發生於不到 2% 的病人。27 與其他材料不同，HA 是「可逆的」，因此與治療相關的併發症往往可以獲得緩解。注射市售的 hyaluronidase（Vitrase® 或 Hyalanex®）可在填充劑置放不當（即過於淺層）、過量注射，或產生發炎反應或阻塞血管時，將其降解。
圖 58-2：以 Juvederm Ultra 與 Zyplast 治療鼻唇溝 (nasolabial folds) 的比較：基線 (A 與 B)、2 週 (C 與 D) 及 24 週 (E 與 F)。
圖 58-3：Belotero 矯正口周皺紋 (perioral rhytides)：基線 (A) 與 2 週 (B)。
圖 58-4：分析中臉部。各線自耳屏 (tragus) 延伸至外眥 (lateral canthus)、鼻翼 (ala) 與口角 (oral commissure)，並自外眥延伸至口角。在女性中，最大光反射落在這些交會線的最上方象限。
圖 58-5：以 Juvederm Voluma XC 進行三維中臉部容積修復：基線與 6 個月。
圖 58-6：以 2 cc 的 Juvederm Voluma XC 與 1 cc 的 Juvederm Ultra Plus 進行中臉部容積修復。基線 (A 與 C) 與治療後 (B 與 D)。
表 58-5：軟組織填充劑的仿單標示外適應症 (Off-Label Indications for Soft-Tissue Fillers)。